从绿谷制药暂停海外三期临床试验，看资本寒冬和新冠疫情双重打击之下中国药企出海曲折路
2022-05-12 17:49 来源：东方经济网 字号:
新药研发是一场充满巨大风险的攀登，又如在暴风骤雨、惊涛骇浪的大海上航行，遇到挫折时有发生。以影响全球~5200万患者(其中中国~1000万患者)、背后有着千亿美元市场的阿尔兹海默病为例，因为发病机制复杂，默沙东、罗氏、百健、礼来、阿斯利康、诺华、辉瑞等众多跨国药企都曾投入重兵和巨额资金，但遗憾先后折戟沉沙，只有百健的产品获批上市，但后续麻烦不断。
美国当地时间5月10日，国外知名医药媒体Endpoints News报道称，绿谷制药研发的九期一®的国际3期临床试验已经停止，参加该项目的5家临床试验中心证实了这一消息，其中4家临床试验中心称供应链问题导致试验停止，第5家临床试验中心表示试验停止与供应链无关。一时间，舆论哗然，各种各样的猜测都有。那么，如果消息属实，九期一®国际3期停止，背后可能有哪些原因?从中国药企国际化的角度观察，这又意味着什么呢?本文尝试从四个方面进行剖析和解读。
01 临床试验本来就充满高风险和不确定性
宁光院士将临床试验比作新药研发的最后一公里。从新药公司的新闻稿中，我们常�？吹胶吞礁嗟氖橇俅彩匝樯昵牖衽⑹桌颊哂靡�、临床试验完成并取得积极结果等好消息。这些好消息让我们往往忽视了新药研发“三高一长”之“高风险”这一特征。作为新药研发这个长链条中的一个重要组成部分，临床试验可能出现各种各样的问题和状况。按期启动、顺利推进、圆满完成是最理想的情况，是一个临床试验的多种命运中的一种。但也存在有不少的试验还没有走到尽头就倒在了路上，可能是被FDA等监管机构叫停，可能是申办方主动按下停止键。
2021年8月23日，全球制药巨擘默克公司宣布终止公司内部研发的PD-L1/TGF-β双抗bintrafusp alfa(M7824)的2期临床研究。该研究旨在评估bintrafusp alfa联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌患者。2019年2月，默克与葛兰素史克这两家制药巨擘达成了关于bintrafusp alfa针对难治性癌症的全球开发合作，总额高达42亿美元。这一临床研发的终止给火热的双抗赛道泼了一盆冷水。
今年1月份，Moderna背后的顶级投资公司Flagship孵化的全球知名生物技术公司Kaleido Bioscience决定终止计划中的KB109治疗慢性阻塞性肺病的期临床研究，公司裁员30%。4月9日，消息再次传来，Kaleido宣布，董事会投票决定立即停止公司所有的业务，并解雇公司所有员工，一个也不留，还将于4月18日左右向美国证券交易所提交申请，自愿从纳斯达克退市。
2021年2月和3月，百奥泰相继宣布终止3个处于临床研究阶段新药项目，包括1款PD-1单抗(BAT1306)和2款ADC药物(BAT8001、BAT8003)。终止时，BAT8001已步入3期临床，公司累计投入2.26亿元;BAT8003处于I期阶段，公司投入6156.5万元;BAT1306处于临床II期，累计研发投入5197.45万元。在审慎考量后续临床开发与商业化风险以及巨大的开发成本后，公司决定终止这些项目。这些新药项目的终止导致大约3.4亿元付之东流。百奥泰在公告中表示，终止项目不会对公司当期和未来的生产经营及业绩产生重大影响，但彼时百奥泰仅有1款产品处于商业化阶段，投资人仍存忧虑，因此消息一出，公司的股价应声下跌。
可见，在新药研发高风险面前，无论是阵容庞大经验丰富的跨国药企、顶级投资公司加持的海外明星生物技术公司，还是越来越国际化的中国药企都无法躲避。
申办方开启一项临床试验不容易，提前终止更不容易，除非万不得已。那么，申办方终止临床试验的缘由都有哪些呢?2018年，国际知名研究和咨询公司GlobalData分析了临床试验数据库中的所有被终止的临床试验，以确定背后的主要原因。这些原因包括：(1)临床试验的入组率低;(2)临床研究没有达到预设的疗效指标;(3)试验过程中出现包括患者死亡等不良事件;(4)财务问题，导致公司无法继续推进临床研究;(5)公司基于商业战略决策决定终止临床研究;(6)临床试验所研究的产品被停产;(7)监管方面的问题导致临床终止;(8)临床研究方案偏离;(9)临床试验结果积极，决定终止试验;(10)出于伦理考虑，决定终止试验;(11)数据收集困难，临床研究出现重大偏差和问题，难以为继;(12)其它原因;(13)未指定的原因。当从数据集中删除“其它原因”和“未指定的原因”后，终止试验的最高原因是受试者入组率低，占比55%，随后的是缺乏疗效 (15%)、不良事件 (11%)、财务问题 (6%)。
以上是2018年的数据。在过去的两年多的时间中，新冠病毒横扫全世界，造成了巨大的影响，临床试验也难以幸免，应该是雪上加霜。据媒体报道，仅仅2021年就有数十家药企暂停、终止新药开发项目。
02新冠疫情对临床试验的冲击
除了临床试验本身自带的风险之外，新冠疫情又给新药研发公司带来了新的问题。新冠病毒已经在地球上肆虐了两年多，造成了新型冠状病毒肺炎(COVID-19)这一当前全球面临的重大公共卫生事件。根据Worldometer实时统计数据，截至北京时间2022年4月29日6时30分左右，全球累计确诊新冠肺炎病例512035430例，累计死亡病例6255517例。全球单日新增确诊病例705091例，新增死亡病例4203例。 除了生命财产方面的损失之外，新冠疫情还对各行各业造成了巨大的冲击，包括制药行业。据外媒报道，受新冠疫情的影响，全球制药巨擘礼来曾在2020年3月底决定对大多数新进行的临床研究上踩下“刹车”。礼来成为第一家宣布因新冠病毒爆发而推迟临床试验的大型制药公司，其研发经费规模高达60亿美金。无独有偶，几乎同一时间，比利时生物技术公司Galapagos也表示，为了�；せ颊叩陌踩�，已暂停与吉利德合作的JAK抑制剂filgotinib的七项正在进行的2期和3期试验。新冠疫情导致招募新患者困难重重、已参加临床试验的患者断药、安排好的访视被迫中断，结果造成患者脱落，直接影响临床研究的质量，造成临床研究成本的大幅度增加。2020年6月7日，北京大学临床研究所项目管理团队在《中国循证医学杂志》发表述评文章《新型冠状病毒肺炎疫情对在研临床试验的影响及应对措施建议》。文章从疫情与全社会运转及临床试验的关系入手，深入分析了新冠疫情对临床试验受试者筛选入组、随机分配、盲法、干预措施的实施、主要终点随访、安全性监测及项目管理等七个方面的潜在影响，并在此基础上针对性地提出了十条建议和应对措施，其中包括：
·疫情之下，要把参与临床试验的受试者、研究者及其他人员的安全放在首位。不能因临床试验的进行而增加他们感染疫病的风险。临床试验的一切工作安排都应以此为前提，必要时暂停或终止部分试验环节乃至整个试验。
·分析疫情影响和提出应对措施时，应首先考虑对临床试验科学性(质量)的影响，其次考虑对试验进度的影响。疫情之下，可以牺牲进度，但不应牺牲质量。凡是针对疫情导致方案违背/修改而提出的应对措施均应仔细评估。
·疫情期间，一般不建议入组新的受试者，除非是随访观察期极短(如<1周)的临床试验。
如何有效应对而尽量降低疫情对临床试验的影响是摆在临床试验研究者及众多利益相关方面前的一个紧迫课题。尽管制药企业、CRO公司等方方面面想尽办法，开发远程临床试验、虚拟临床试验等应对措施，但某些临床试验是当下无法摆脱传统临床试验模式的，比如阿尔兹海默病、帕金森病等精神认知类疾病。医务人员需要面对面地观察病人的反应，对患者的精神、情绪、认知等多个维度开展主观量表评估，才能够量化这些患者用药后的改善状况。这种方式很难在线上开展，目前业内对这类疾病的临床评估也还没有成熟的远程访视模式。
2022年以来，中国临床试验面临的现状变得更加严峻。以上海为例，自3月中旬开始的很长一段时间里，各级医院在内的常规医疗机构几乎处于停诊状态，医生、护士参加抗疫行动，无法维持本科室的日常医疗，患者也被转移隔离，足不出户。日常医疗无法得到保证，临床试验更无法继续，包括按照临床试验方案中规定的访视。所有慢性病患者的常规用药都出现严重的供给不足，临床试验的定点药物就更难按临床试验方案的规定进行配发。 这意味着，很多中国药企将无法为进行中的临床试验入组新的患者，研究的质量受到影响的风险大大增加，研究成本也大幅度攀升，越来越大的压力之下，最终这些企业将不得不对它们的临床试验，包括国际多中心临床试验，做出暂停或者终止的无奈而痛苦的决定。
03资本寒冬与中国创新药企的生死劫冬与中国创新药企的生死劫
如果把临床试验与生俱来的风险和新冠疫情的影响比作两座大山，那么资本寒冬就是压在制药企业身上的第三座大山。
2021年初全球及中国的制药资本市场非�；鸨蟠痈叽Υ蠓然芈�，走进了资本寒冬。作为行业风向标，美股纳斯达克生物医药指数(XBI)清清楚楚地展示了这些变化。2020年biotech企业被疫情急速催热，在2021年到达顶点，之后急转直下，如今跌幅超过50%。全球医药投资再次进入至暗时刻。
在这一波资本寒冬中，中国新药企业的反应更大。2021下半年以来，中国绝大多数上市的Biotech企业的股价都出现了50%以上的回调。
在接受药时代采访时，潘文森律师点评道，“某种意义上，这是一次迟来的行业纠错”。其实在两年前，行业泡沫就已经达到了一定的程度，但疫情的影响又再度把生物医药炒热了起来，泡沫反而越吹越大。因此，现今资本市场的反应实属正常，泡沫不可能一直吹下去，股价不可能一路上涨，终有回归的时候。
对于未上市的新药研发公司来说，资本寒冬让公司的融资计划或者举步维艰，或者干脆搁浅，说好的投资款遥遥无期。
据《财健道》报道，有专业人士预估，很多初创期Biotech公司账上很难储备维持两年运作的资金，“2022年可能有一千多家Biotech企业会消失”;也有人表示乐观，“行业风暴还在来的路上，大规模的倒闭潮得到两年后”。
所以，当下的新药研发公司在为临床试验的进展不顺利而殚精竭虑的同时，更要为公司如何度过这个资本寒冬而深思和周密准备。
04前后夹击，腹背受敌，绿谷断臂求生
今年1月1号中国新版医保目录正式实施，其中，九期一®被首次纳入目录，价格由原每盒895元降至296元，降幅超60%。这是利国利民利企业的大好事，更多患者可以用上新药，新药的可及性大大提高，与此同时，新药公司有望以价换量，提高销售额。需要指出的是国家医保目录公布后还有一个药品在各省落地的过程，包括药品在各省医保采购平台挂网进入各省医保目录，然后通过科室提单、医院开药事会进入医院药品采购目录等流程进入医院，这是药品进入医保后的非常关键的销量爬坡期。今年新冠疫情一来，多地疫情防控措施特别严格，病人足不出户，不能看医生，医生不能正常开药，结果九期一的医保后爬坡期受到非常大的冲击。这可能是绿谷制药受到的严重冲击之一。
回头再来看公司现有主要成熟产品的情况。绿谷制药主要的产品有神经精神类、心血管领域用药。心血管领域主要产品有三款，分别是注射用丹参多酚酸盐(百通安®)、注射用丹参多酚酸盐(百通美®)、注射用丹参多酚酸盐(多普赛®)，是支撑公司运营的主要收入来源。近年来，国家对于中药注射液的管控也越来越严格，这些丹参系列产品受到的影响很大。这些药品集采后价格下降了近50%，进一步导致销售额大幅度下降。疫情期间，由于全部是注射用药，必须在医院用药，所以医院一封闭，这些丹参系列产品就无法销售，公司的重要资金来源受到影响。
九期一®的代号为“绿色记忆”的国际多中心3期临床研究计划在北美、欧洲和中国等14个国家和地区大约200家临床中心开展、涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者、历时52周双盲期外加26周扩展期。该临床研究预计需要3亿美金。这是一笔巨大的投入，尤其是对于一家中国公司。药时代了解到绿谷在国际3期获批后就一直有融资方面的动作，去年下半年融资已进入成熟的阶段，领投公司和跟投公司都已经基本确定。然而一直没有听到融资落地的消息，考虑到今年年初开始的资本市场不容乐观的情况，加上3月以来上海出现的特殊情况，期待已久的融资能否到位?如果融资推迟或搁浅，是否也会对九期一®的国际3期造成直接的资金影响?
一方面，临床试验的开销大幅度攀升;另一方面，公司成熟产品的销售严重下滑，收入锐减，融资再搁浅，资金链变得越来越薄，资金越来越少。在疫情和资本寒冬双重打击之下，绿谷制药受到前后夹击，腹背受敌。
假如继续延长试验，需要补充更多受试者，拉长临床试验周期，公司将同时应对临床试验质量和成本方面的挑战，以及由此给受试者可能带来更高安全风险的问题。从全局出发，在这样的一种特殊情况下，提前终止临床研究，也可能不失为一个对多方面都更好的选择。
05 结语与展望
综上所述，绿谷终止临床试验的可能原因除了媒体中提及的供应链问题之外，还可能包括新冠疫情和资本寒冬造成的一系列问题，尤其是受试者筛败率高/入组率低、销售大幅度下滑、现金流萎缩和融资搁浅造成的资金问题。这些关系公司生存的严重问题应该不是绿谷一家独有的，相信很多制药企业，特别是致力于国际化的中国新药研发公司，都面临这些问题和挑战。
正如国外名言表述的，“那些打不倒你的，终将使你变得更强大。”
2022年4月18日，百奥泰发布公告称，公司在研ADC药物BAT8009已获批临床试验，值得注意的是，这是自百奥泰终止两个ADC项目后再次开发的第四款ADC药物。百奥泰在ADC领域遭遇挫折之后已经重新出发，而且将主攻FRα和B7H3等新靶点，未来可期。
假如绿谷停止九期一®国际3期研究这一消息属实，我们在惋惜阿尔兹海默病这一重要领域内又一国际研究折戟之余，也对这些致力于新药研发的企业给予更多的祝福。真心希望疫情得到更有效的控制，资本寒冬尽早结束，中国制药企业的国际化征程一帆风顺，直达彼岸!
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